Yu-Gi-Oh! Millennium Duels basiert auf die gleichnamige Anime Serie aus Japan. Hierbei hat der Spieler die Möglichkeit sich gegen bekannte Gegner aus den ersten Serienreihe, als auch die Nachfolgenden Anzutreten. Alternativ besteht die Möglichkeit sich auch ein paar Karten für das Deck zu einem günstigen Preis bei PSN zu erkaufen. Auch besitzt der Titel einen Mehrspielermodus, wo der Spieler gegen andere Spieler, rund um den Erdball, kämpfen kann.