In Liberty City warten unendlich viele Abenteuer - Doch dieses eine ändert alles. Nach dem Mord an einem Mafia-Boss musste Toni Cipriani, ein ehemaliger Handlanger der Leone-Familie, untertauchen. Jetzt ist er zurück, und es ist an der Zeit, alte Rechnungen zu begleichen. In den Straßen von Liberty City herrscht Aufruhr. Kriegerische Mafiosi ringen um die Vorherrschaft, und die Stadt droht sich in einer Flut von Korruption, organisiertem Verbrechen, Drogenhandel und gewerkschaftlich organisierten Streiks selbst zu zerstören.

Toni kann niemanden trauen, während er versucht, das Chaos in der zerrütteten Unterwelt der Stadt zu beseitigen. Wahnsinnige Killer, verkommene Wirtschaftsbosse, zynische Politiker und seine eigene Mutter stehen ihm bei seinem Vorhaben im Weg, die Stadt unter die Kontrolle der Leones zu bringen. Auf einer Odyssee, die Liberty City in seinen Grundfesten erschüttern wird, muss Toni ums Überleben kämpfen und alles tun, um sich seinen Platz in der Führungsriege der Leone-Familie zu sichern.