Zum ersten Mal in der Geschichte der CSI-Reihe wird der Spieler Teil des CSI: Crime Scene Investigation Teams, löst in Las Vegas, der Stadt der Sünde, einige der grausamsten Verbrechen auf und lässt ein gefährliches Drogenkartell auffliegen.

In fünf zusammenhängenden Fällen gilt es verdächtigen Hinweisen zu folgen und einen mächtigen Drogenboss zur Strecke zu bringen. All dies macht CSI: Tödliche Verschwörung zu dem unvorhersehbarsten und strategischsten aller CSI-Titel.